人類對剪接體密碼的探索才剛開始——訪施一公團隊

中國科學院院士施一公院士研究組近日兩項生命科學基礎原理研究取得重大突破，其兩篇論文21日在線發表于國際頂級期刊《科學》上。

“中國人首次捕獲剪接體高分辨率結構！”這些天一則振奮人心的消息傳遍海內外。

這意味著，中國人率先登上了比2006年和2009年諾貝爾化學獎更具挑戰的科學“山峰”，世界結構生物學界的公認難題——剪接體的結構“密碼”已接近破譯。

“施一公實驗室向這個生命科學領域中幾乎不可能完成的任務發起挑戰，并在世界舞臺上取得了成功。”美國科學院院士、著名結構生物學家丁紹·帕特爾這樣評價。

記者來到位于清華大學的施一公實驗室，一張畫有剪接體三維結構及其執行剪接過程的圖片呈現在眼前，看上去簡單又極為難得。

簡單是因為，通過圖片可清晰看到，各個蛋白相互纏繞形成外形輪廓并不對稱的剪接體的基本過程。難得是由于，這個結構解析曾被多少業內權威視作“生命科學領域中幾乎不可能完成的任務”。

剪接體這顆分子生物學皇冠上的明珠，是不少生物學家的夢想。可是這個“淘氣的家伙結構復雜，動態、多變”，在當時的技術條件下，沒有科學家能清晰地“捕捉”它。

為完成這一步，施一公團隊并肩奮斗了將近兩千個日夜。

對于所有的多細胞生物，以及有成熟細胞核的單細胞生物而言，遺傳物質DNA必須轉化為蛋白質才能行使各種功能，而這中間的核心環節就是剪接體對DNA進行“剪接”。

“自1977年基因剪接現象被首次發現以來，世界上有很多團隊都在研究剪接體的結構。直到今年5月份，我們能看到的剪接體分辨率也只有29埃，即2．9納米，根本無法看清剪接體到底長什么樣。”施一公說。

在結構決定功能的科學世界里，如果連這個蛋白長什么樣都看不見，就很難解釋它的發病機理，更別提藥物研究了。

施一公團隊從2009年起鎖定剪接體研究領域。這是一個除導師外，完全由博士研究生組成的年輕團隊。年齡最大的閆創業今年30歲，而杭婧和萬蕊雪則分別為26歲和25歲。

對于一個連一臺冷凍電鏡設備都沒有、團隊才剛剛建立起來的實驗室，要完成結構生物學界的重大研究舉步維艱。

一開始，他們選擇了從小處著手，試圖從解析剪接體復合物中的一些重要組成蛋白的結構開始，試圖逐步接近核心目標。然而，膽大心細、不滿足于對“小蛋白”探索的施一公團隊經過論證，最終還是決定直面最富挑戰性的攻堅課題：完整剪接體的結構解析。

然而，現實卻不像設想中那般美好。

杭婧用“黑夜中的摸索”來形容那段日子。在課題小組長周麗君博士畢業出國接受博士后訓練之后，課題的重擔落在了兩位年輕的女孩身上。實驗經驗相對缺乏、沒有師兄師姐引導的杭婧和萬蕊雪，每天必須依靠閱讀大量的文獻和反復進行試驗不斷探索前行。在課題攻堅階段，團隊每人每天平均在實驗室工作的時間為12至16小時。

施一公團隊始終都有危機感，因為這個課題太重要了，全球不少團隊都在做。科學只有第一沒有第二，如果自己不沉下心來努力，一旦別人首先發表，那么團隊之前的努力就會大打折扣。

為了收集數據，整個團隊常常都處于通宵戰備狀態，學生凌晨5點離開了，施一公也是早晨6點才到家。“科學發現方面，我從不相信運氣。”施一公說。

科學發現沒有捷徑可走，正因為這樣，有些寂寞與苦澀必須挨過。

團隊里一些成員已經近兩年沒有發表過一篇文章，生活單調得只有實驗室—宿舍兩點一線，常常幾天幾夜不合眼，只怕錯過一個細節、一組高精確度的數據、一幅有價值的圖像。

終于，他們的堅持有了回報。2015年3月底，當杭婧和萬蕊雪第一次在電鏡下看到了蛋白大致的樣子時，“心里立刻產生了曙光”。

曾經，人類對基因認識分辨率只有29埃。

施一公的初步設想是，把分辨率做到20埃以下，就可以把成果發表出來。“誰知4月做數據處理時，我們驚喜連連。分辨率從11埃到5埃，再到3.9埃，最后是3.6埃！跟白日做夢似的。”

來不及沉浸在喜悅之中的施一公急忙帶領團隊夜以繼日地完成論文寫作。在送孩子回河南老家的火車上，總共4小時車程，施一公就寫了4個小時。“那段時間頭腦也是特別興奮，即將完成的幾天，躺在床上睡不著覺。”施一公說。

終于，這些付出在8月21日被賦予新的價值。

2009年諾貝爾生理與醫學獎得主、哈佛大學醫學院教授杰克·肖斯德克評價說，兩篇論文為理解剪接體的結構和工作機制帶來了巨大突破。剪接體是細胞內最后一個被等待解析結構的超大復合體，而這一等待實在太久了。

施一公團隊表示，人類對剪接體密碼的探索工作才剛剛開始。“這項工作的核心意義是讓人類對生命過程和機理有了更進一步的了解。”下一步的工作重點是把不同剪接體相互間不同的地方看清楚，從而闡述內含子被去除、外顯子被接在一起的分子機制，以期對人類生命過程和機理有更深入的了解。

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