繼去年在世界上第一次解析出人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的三維晶體結構后，清華大學顏寧研究組又獲得重大進展：獲得人源葡萄糖轉運蛋白GLUT3處于不同構象的3個高分辨率晶體結構，并通過與GLUT1的結構比對，完整揭示出葡萄糖轉運蛋白底物識別與轉運的分子機理，為基于結構的小分子腫瘤藥物設計提供了直接依據。

7月15日，《自然》雜志在線發表了相關文章《葡萄糖轉運蛋白識別與轉運底物的分子基礎》，文章共同第一作者為清華大學生命科學聯合中心博士后鄧東、一年級博士生孫鵬程，通訊作者為顏寧。

葡萄糖是地球上各種生物最主要的能源物質，不僅為生長代謝提供能量，還參與合成其他生命組成大分子。葡萄糖分子進出細胞，需要依靠膜上的“搬運工”——葡萄糖轉運蛋白GLUTs，人體中的GLUTs共有14種，目前研究比較清楚的是GLUT1、2、3、4（簡稱GLUT1—4）。過去8年來，顏寧研究組一直致力于系統揭示GLUTs的結構與工作機理。2014年初，研究組解析出人源GLUT1的三維結構，成為世界上第一個人源次級轉運蛋白晶體結構。

據介紹，GLUT1的結構處于向胞內開放的狀態，只是GLUTs蛋白在行使轉運功能過程中眾多構象的一種。為揭示整個轉運過程，獲得GLUTs處于其他不同轉運狀態下的結構信息至關重要；為理解GLUTs識別底物（參與生化反應的物質）的機理，則需獲得它們與底物結合的復合物結構。顏寧研究組由此精心設計實驗，利用膜蛋白脂立方相結晶和微聚焦X—射線衍射，最終解析出GLUT3處于3種不同狀態的高分辨率晶體結構。其中GLUT3與底物分子葡萄糖的復合物晶體結構處于向胞外閉合的狀態，分辨率高達1.5埃（1埃等于0.1納米），是目前為止分辨率最高的轉運蛋白結構。這一超高分辨率首次清晰地表明，GLUT3可以識別葡萄糖α和β兩種異構體。

為進一步得到GLUT3蛋白向胞外開放的構象，研究組通過加入競爭性抑制分子麥芽糖或者纖維二糖，并最終獲得了GLUT3與麥芽糖結合的向胞外開放和向胞外閉合兩種狀態下的晶體結構。至此，通過進一步比較GLUT1向胞內開放的結構，GLUTs家族蛋白通過交替開放轉運底物的整個過程已基本清晰。

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